Exemestane

Wat is exemestane?

Exemestane is een steroïdale aromataseremmer van het type I die het enzym CYP19A1 via covalente binding permanent inactiveert, waarmee de biosynthese van oestrogenen wordt onderbroken op het niveau van de enzymatische omzettingsstap zelf.

Als zogenoemde suïcide-inhibitor verschilt exemestane fundamenteel van niet-steroïdale aromataseremmers (type II) zoals anastrozol of letrozol. Type II-remmers bezetten het actieve centrum van CYP19A1 reversibel en concurrerend; exemestane doet dat niet. De molecule wordt door het enzym herkend als een pseudosubstraat — structureel verwant aan androstenedion — en leidt vervolgens tot onomkeerbare inactivering van het actieve centrum.

Mechanisme: enzymzelfmoord via substraatmimiek

De werkingswijze van exemestane volgt een drieledige reactiecascade:

• Exemestane → bindt als pseudosubstraat aan → het actieve centrum van CYP19A1
• Covalente binding → inactiveert permanent → het omzettingsmechanisme van androgenen naar oestrogenen
• Herstel van aromataseniveaus → vereist de novo synthese van → nieuw CYP19A1-eiwit (duurt meerdere dagen na staking)

Doordat het enzym pas weer functioneel is zodra de cel nieuwe aromatase aanmaakt, houdt de onderdrukking van oestrogeenvorming aan zolang inactieve enzymmoleculen niet zijn vervangen. Dit onderscheidt de werkingsduur van exemestane van reversibele remmers, waarbij de werking direct afneemt bij dalende plasmaconcentraties.

Farmacokinetiek en actieve metaboliet

Exemestane heeft een plasmahalfwaardetijd van circa 24 uur na orale inname. De biologische beschikbaarheid bedraagt ruwweg 40%, en neemt meetbaar toe bij gelijktijdige inname met een vetrijke maaltijd — een eigenschap die relevant is voor de doseercontext.

De primaire metaboliet 17-hydroexemestaan vertoont zwakke partiële agonistische activiteit aan de androgeenreceptor (AR). Dit androgene bijprofiel is een unieke eigenschap van steroïdale aromataseremmers en ontbreekt volledig bij type II-varianten. De klinisch relevante oestrogeensuppressie treedt in binnen 24-48 uur na de eerste inname van 25 mg.

Kwaliteitsverificatie: HPLC en LAL-test

De zuiverheid van exemestane-tabletten wordt in farmaceut